RSCアンデルレヒトは1908年5月27日、ブリュッセル首都圏アンデルレヒト地区のコンコルディア・カフェにてSCアンデルレヒトとして創設された。創設初期は1部と下部リーグを何度も行き来し、ブリュッセルのライバルクラブから「リフトクラブ（エレベータークラブ）」と揶揄されていた。しかし1935年に1部へ昇格して以降、一度も降格することなくトップリーグに在籍し続けている。
第二次世界大戦後の1946–47シーズンに悲願のリーグ初優勝を果たすと、国内での成功は加速した。1949–50シーズンから1955–56シーズンの間にさらに6回の優勝を重ね、1960年代にはポール・ヴァン・ヒムストを中心に1963–64シーズンから1967–68シーズンにかけて5連覇を達成。これはベルギーリーグ最多連覇記録として今も破られていない。
1970年代から1980年代前半にかけては欧州舞台でも輝かしい実績を残した。UEFAカップウィナーズカップを1975–76シーズン（対ウェストハム・ユナイテッド）と1977–78シーズン（対アウストリア・ウィーン）の2度制覇し、いずれの年もUEFAスーパーカップを獲得。1982–83シーズンにはUEFAカップでベンフィカを下して優勝し、欧州タイトルは通算5つとなった。
クラブカラーは紫と白で、ホームスタジアムはアストリド公園内に位置するロット・パーク。国内リーグ優勝34回、ベルギーカップ9回を誇り、クラブ・ブルッヘおよびスタンダール・リエージュとのライバル関係はベルギーサッカーを象徴する伝統的な対立構図となっている。