クラブ・ウニベルシダ・デ・チレは1927年5月24日、チリの首都サンティアゴでインテルナード FCとクラブ・ウニベルシタリオ・デ・デポルテスが合併して創設された。クラブ名の通り、チリ大学と深いつながりを持ちながら発展した。
クラブ最大の黄金時代は1960年代で、「ブルー・バレエ」と称された強豪チームが1959年から1969年の間にプリメーラ・ディビシオンで6度の優勝を果たした。この時代の主力9選手は1962年FIFAワールドカップにも出場し、チリ代表を同大会3位という史上最高の成績に導いた。
その後、1980年にピノチェト独裁政権のもとで大学との関係が強制的に断絶され、クラブは制度的な支援を失った。成績の低迷から1988年には2部リーグへの降格を余儀なくされたが、翌年には2部優勝を果たし1部へ復帰した。2006年には経営破綻に陥り、2007年以降は民間グループ「アスル・アスル」の運営に委ねられている。
国際舞台では、コパ・リベルタドーレスでは1970年、1996年、2010年、2012年の4度準決勝に進出。2011年のコパ・スダメリカーナでは全試合無敗でリーガ・デ・キトを総合スコア4–0で下し、クラブ史上最大の国際タイトルを獲得した。この年はアペルトゥーラとクラウスーラの両タイトルも制覇し、2010年代を通じてチリ国内最多タイトルを誇るクラブとなった。
最大のライバルはコロ・コロとのスーペルクラシコ、そしてウニベルシダ・カトリカとのクラシコ・ウニベルシタリオ。ホームゲームはサンティアゴのエスタディオ・ナシオナルで行われ、ロイヤルブルーのユニフォームがクラブの象徴となっている。