ステファン・デ・フライは1992年2月5日にオランダ・アウデルケルク・アーン・デン・エイセルで生まれた。地元クラブを経て10歳でフェイエノールトのアカデミーに加入し、当初の中盤からセンターバックへとコンバート。トップチームでも135試合のリーグ出場を重ね、若くしてキャプテンも経験した。
2014年に約800万ユーロでラツィオへ移籍し、4年間でセリエA向けの読みと駆け引きを磨いた。2018年フリーでインテル・ミラノへ加入してからは、3バックの主軸として君臨し、セリエAを3度（2020-21、2023-24、2025-26）、コッパ・イタリア2度、複数のスーペルコッパを制し、チャンピオンズリーグ決勝にも2度到達。2019-20にはセリエA最優秀DFに選ばれ、ベストイレブンにも複数回名を連ねた。
オランダ代表ではルイ・ファン・ハール監督の下、2012年にデビュー。2014年ブラジル・ワールドカップでは3位入賞・大会ベストイレブン入りに貢献し、EURO2020、EURO2024にも出場。EURO2024準々決勝のトルコ戦では同点弾を決め、準決勝進出の立役者となった。
冷静なポジショニング、デュエルの強さ、空中戦と足元の落ち着きを併せ持つ模範的CB。長年セリエAのトップで主力を務め続けるその安定感と、代表での継続的な存在感から、現役オランダ人DF屈指の名手の一人とみなされている。