デニス・ザカリアは1996年11月20日、スイスのジュネーヴで生まれた。地元クラブのセルヴェットの下部組織で育ち、2014年にトップチームデビューを飾った。その後、2015年7月にヤングボーイズへ移籍し、2016年にはスイス・スーパーリーグのベストヤングスター賞を受賞。2年間で67試合に出場し、スイス国内での評価を着実に高めた。
2017年6月、ボルシアMGへ約1000万ユーロで移籍。4年半にわたってチームの中心を担い、公式戦通算146試合に出場した。守備的な貢献と攻撃参加を兼ね備えたフィジカルなボックス・トゥ・ボックスのプレースタイルから、スイスのパトリック・ヴィエラとも称されるようになった。
2022年1月にユヴェントスへ移籍し、デビュー戦となったエラス・ヴェローナ戦でゴールを記録した。同年9月にはチェルシーへ1年間のレンタル移籍（買取オプション付き）で加入。当初は出場機会を得られなかったが、CLグループステージのディナモ・ザグレブ戦で逆転ゴールを決めるなど存在感を示した。2023年1月のフラム戦で負傷離脱を余儀なくされ、その後の回復を経て現在もチェルシーに在籍している。
スイス代表としては2016年5月のベルギー戦でA代表デビューを果たし、これまでに52キャップ・3得点を記録。UEFA EURO 2016、2018年・2022年FIFAワールドカップに出場しており、国際舞台でも安定したパフォーマンスを見せてきた。