バイエル04レヴァークーゼンは1904年7月1日、ドイツのライン地方の街レヴァークーゼンにて、製薬・化学企業バイエルAGの従業員により創設された。クラブはバイエルAG自身が直接所有する珍しい形態で、ドイツサッカーの「50+1ルール」（クラブの過半数議決権をクラブ協会側が保持する規則）の数少ない例外として、ヴォルフスブルク（フォルクスワーゲン所有）と並び「ヴェルクスクラブ（企業クラブ）」と呼ばれる。「ヴェルクエルフ（企業の11人）」の愛称はこの工業的ルーツに由来する。
1979年にブンデスリーガ昇格を果たし、1987-88シーズンにはUEFAカップ決勝でエスパニョールをPK戦で下し、初の主要タイトルを獲得した。それ以降は「ヴィツェクーゼン（永遠の2位）」と揶揄される時代が続く——ブンデスリーガでは5度の準優勝を経験しながら一度も優勝できず、2002年にはチャンピオンズリーグ決勝でレアル・マドリードに敗北（ジネディーヌ・ジダンの伝説のボレー）、同年のDFBポカール決勝でも涙を呑んだ。ミヒャエル・バラック、ルシオ、ベルント・シュナイダー、ユルディライ・バシュテュルクらを擁したクラウス・トップミュラー監督のチームは、その悲劇にもかかわらず今もファンに愛されている。
長きにわたる不遇は2023-24シーズン、シャビ・アロンソ監督のもとで終止符が打たれた。ブンデスリーガ全34試合無敗で初優勝という、リーグ史上初の偉業を達成。同シーズンにはDFBポカールも制覇して国内2冠を達成し、UEFAヨーロッパリーグ決勝にも進出した。フロリアン・ヴィルツ、グラニト・ジャカ、ジェレミー・フリンポン、ヴィクター・ボニフェイスらが牽引するチームは、欧州サッカー界でも屈指の魅力的なプロジェクトとなった。1.FCケルンとの「ライン・ダービー」、隣接するボルシア・メンヒェングラートバッハとのライバル関係はクラブを象徴する戦いである。