モハメド・エルネニーは1992年7月11日、エジプトのガルビーヤ県エル＝マハッラ・エル＝コブラに生まれた。名門アル・アハリのユースで育ち、アラブ・コントラクターズSC（アル・モカウルーン）に移籍してエジプト・プレミアリーグでプロとしてのキャリアをスタートさせた。2013年1月、スイスの強豪FCバーゼルの冬季トレーニングキャンプに招待され、その活躍が評価されて正式契約に至った。
バーゼルでは在籍した4シーズンすべてでスイス・スーパーリーグ優勝を経験し、中心的な選手としてチームに貢献した。2016年1月、アーセン・ヴェンゲル監督率いるアーセナルFCへ移籍し、エジプト人選手としてクラブ史上初のプレーヤーとなった。翌2016−17シーズンにはFAカップ優勝を経験。2020−21シーズンのヨーロッパリーグ、ダンダルク戦でのロングシュートはアーセナルのゴール・オブ・ザ・シーズンに輝き、同シーズン5月のプレミアリーグ・ニューカッスル戦ではボックス外からのボレーでリーグ初得点も記録した。
ポジショニングと正確なパスを武器に中盤を安定させるディフェンシブMFで、相手の攻撃を組み立て段階で遮断する能力に定評がある。アーセナルには8年半在籍し、退団時点でのクラブ最長在籍選手となった。2024年7月にはUAEプロリーグのアル・ジャジーラへ移籍し、初シーズンでUAEリーグカップ優勝を果たした。
エジプト代表としては2011年9月にシニアデビューを果たし、通算103試合以上に出場。2018 FIFAワールドカップや4度のアフリカネイションズカップにも出場している。