ジェノアCFCは1893年9月7日、イタリア北西部リグーリア州の港湾都市ジェノヴァで創設された。イタリア現存最古のサッカークラブであり、もともとはイギリス人のためのスポーツクラブとして発足したが、ジェームズ・リチャードソン・スペンスリーの尽力によってイタリア人にも開放され、サッカーが中心競技となっていった。
クラブは創成期のイタリアサッカー界を席巻し、1898年から1924年にかけてイタリア全国選手権で9度の優勝を果たした。1898年の初代チャンピオンを皮切りに、1898〜1900年には3連覇を達成。その後も1902年、1903年、1904年、1914〜15年シーズン（1919年に正式授与）、1922〜23年、1923〜24年と優勝を重ねた。コッパ・イタリアも1936〜37年に1度制覇しており、獲得タイトル数ではイタリア全クラブ中4位に位置する。
ホームスタジアムは1911年から使用するスタディオ・ルイジ・フェラーリス（マラッシ地区）で、同じジェノヴァを本拠地とするサンプドーリアと共用している。両クラブのダービーマッチは「デルビー・デッラ・ランテルナ（灯台ダービー）」と呼ばれ、1946年に初開催されて以来、ジェノヴァ市民にとって最大の一戦として受け継がれている。
黄金時代以降はセリエBへの降格と昇格を繰り返す時期が続いたが、2023〜24年シーズンにトップリーグへ復帰し、現在はセリエAに参戦している。